耶氏肺孢子菌与PJP概述

• 耶氏肺孢子菌特性
  • 人类特有的机会致病菌
  • 寄生于人类肺泡内
• PJP感染情况
  • 免疫正常人群多隐性感染或潜伏
  • 免疫缺陷人群可大量繁殖致病
• 特定患者群体情况
  • 血液恶性肿瘤及HSCT患者发生率和病死率高
  • 免疫功能长期受损成高危人群
  • PJP起病隐匿、进展快、病死率高

PJP的流行病学特征

• 历史发病变化
  • 20世纪80年代前多发生于免疫抑制患者
  • 80年代后HIV患者中发病率先升后降
  • 全球HIV阴性患者病例数增加
• 不同患者群体发病率与死亡率
  • 血液病患者未预防时发生率5%-16%，死亡率30%-60%
  • 预防性治疗后发生率和死亡率显著下降
  • HSCT受者预防后Allo - HSCT发生率0%-2.5%，Auto - HSCT为0.28%-1.4%
  • 不同血液系统疾病发生率有差异

PJP发生的危险因素

非造血干细胞移植血液病患者

• 基础疾病
  • ALL和LPDs患者为高风险人群
  • 接受特定治疗的AA患者有发病风险
  • AML和MDS患者较少发生
  • 有肺部基础疾病患者属高风险人群
• 免疫状态
  • 淋巴细胞计数减少，尤其是CD4⁺ T细胞减少是主要危险因素
  • B细胞和CD8⁺ T细胞缺乏也是危险因素
• 治疗因素
  • 糖皮质激素：90％患者发病前接受大剂量治疗
  • 化疗药物：多种化疗药与PJP风险增加相关
  • 免疫靶向治疗：多种免疫靶向治疗增加PJP风险

造血干细胞移植受者

• 主要危险因素
  • 免疫重建延迟
  • Allo - HSCT
  • GVHD
  • CMV血症
  • 长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂
• 其他危险因素
  • 老年患者
  • 合并自身免疫病
  • 合并肺部基础疾病
  • HLA不相合程度高
  • 减低强度预处理及使用阿仑单抗
  • 移植后复发
  • 过早停用预防药物
  • 住院期间使用有创通气

PJP的临床表现

一般症状

• 发热：80%-90％患者出现，血液病患者体温可能更高
• 干咳：无痰或少痰，常最早出现
• 进行性呼吸困难：活动时加重，伴呼吸急促和低氧血症

HIV患者与血液病患者对比

• HIV患者：进展缓慢，症状较轻，真菌负荷高
• 血液病患者：急性发作，症状较重，低负荷真菌可致病
  • 低氧血症和呼吸衰竭更常见
  • 常伴有共感染
• HSCT患者：起病更急、病情更重，更易并发ARDS和气胸
  • Allo - HSCT患者约50％与CMV感染相关

PJP的影像学表现

X线表现

• 早期：可无明显表现或正常
• 中期：双侧肺部弥漫性模糊影，肺纹理模糊
• 晚期：局部或弥漫性实变影

CT表现

• 分类
  • 磨玻璃型
  • 结节型
  • 纤维化型
  • 混合型
• 特征
  • 双侧弥漫性玻璃样影像
  • 间质浸润
  • 囊性病变
  • 小结节
  • 实变
  • 空腔
  • 其他少见表现

PJP的诊断

困难原因

• 肺部病变局限
• 临床重视不足
• 传统诊断方法敏感性差

危险因素：高危人群症状不特异，如咳嗽、呼吸困难和低氧血症，影像学可见双侧玻璃样影像等

诊断标准

• 确诊：满足宿主因素、临床特征，显微镜或免疫荧光染色见耶氏肺孢子菌包囊或滋养体
• 临床诊断：满足宿主因素、临床特征，呼吸道PCR阳性和/或血清BDG升高，需排除其他真菌感染

严重程度划分

• 轻度：活动性呼吸困难加重， $PaO_{2}>11.0kPa$ ，$SaO_{2}>96%$ ，正常或轻微肺门周围影像
• 中度：轻微活动后呼吸困难， $PaO_{2}8.1 - 11.0kPa$ ，$SaO_{2}91% - 96%$ ，弥漫性间质影像
• 重度：静息时呼吸困难， $PaO_{2}<8.0kPa$ ，$SaO_{2}<91%$ ，广泛间质影像，可能伴弥漫性肺泡影像

病原学诊断

• 发现肺组织等标本中微生物可明确诊断
• 单一呼吸道标本阴性不能排除PJP
• 多种呼吸道标本检测敏感性不同
• 血液病患者染色法诊断效率低

血清学诊断方法

• G试验可作参考，阴性可基本排除PJP
• LDH水平升高为指示性指标
• G试验和LDH联合检测提高特异性

分子诊断方法

• PCR和qPCR提高诊断敏感性和特异性
• NGS可迅速准确检测基因序列
• mNGS区分定植和感染待探究
• 推荐检测手段综合判定诊断

PJP的治疗

治疗时机：高危患者出现典型临床特征，应及时诊断和治疗

一线治疗

• 首选复方磺胺甲噁唑（TMP - SMX），分3 - 4次给药
• 避免与甲氨蝶呤合用
• 肥胖患者未定义剂量上限
• 肾功能不全者需调整剂量
• 轻度患者肠内吸收未受影响可口服，口服和静脉剂量相同
• 中至重度患者静脉给药，病情改善后可换口服

二线治疗

• 伯氨喹/克林霉素联合方案
• 静脉用喷他脒
• TMP - SMX联合卡泊芬净
• 不推荐单独使用棘白菌素类

疗程

• 标准疗程3周
• 轻症至少2周
• HSCT后患者至少3周并长期预防

药物不良反应及相互作用

• 常见不良反应：皮疹、发热、胃肠道反应等
• 多种药物间存在相互作用

糖皮质激素辅助治疗

• HIV阴性患者中，是否常规辅助用药需更多研究证实
• 严重低氧血症、呼吸衰竭患者需个体化决策

疗效评估

• 足量治疗8d内不重新评价
• 8d后无改善或呼吸功能恶化，怀疑治疗失败，应进一步检查

预后不良因素

• 发病时因素：基础疾病控制不佳等
• 治疗中因素：使用血管收缩剂等

PJP的预防

适用人群：所有高危血液病患者

一级预防

• 首选TMP - SMX
• 不耐受者可选择氨苯砜、阿托伐醌、雾化喷他脒

二级预防：患者完成治疗后持续预防，至危险因素解除或免疫缺陷恢复